Глава 14. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Этиология и патогенез

Аутореактивные клоны лимфоцитов. В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть иТ-,и В-лимфоциты с антигенраспознающими рецепторами для «своего», т.е. манифестация аутоиммунных заболеваний не является результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов - они всегда присутствуют. В норме аутореактивные клоны находятся в состоянии иммунологической толерантности, и срыв этого состояния приводит к запуску аутоиммунного процесса, переходящего в заболевание. Чаще всего манифестация аутоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцовых близнецов по аутоиммунным заболеваниям не превышает их конкордантности по инфекционным заболеваниям.

• Выделяют несколько механизмов, лежащих в основе запуска аутоиммунной патологии.

- Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрёстной реактивностью с собственными антигенами. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продолжает активировать аутореактивные лимфоциты. В этом отношении особенно «преуспевают» вирусы: размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какие-то из генов этого организма.

- Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию лимфоцитов. Какие-то из клонов лимфоцитов, специфичные к собственным антигенам, могут войти в режим эффекторного иммунного ответа.

- Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные (тем же патогеном) ДК, которые транспортируют все антигены в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для инициирования иммунного ответа. В этих условиях ДК могут утратить способность к индукции толерантности к собственным антигенам и вместо этого запускать иммунный ответ, реализуемый, как правило, с участием Тh1-лимфоцитов.

- Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30% периферических Т-лимфоцитов несут по крайней мере 2 разных по специфичности TCR (в связи с «плановой» неоднократной перестройкой V-гена α-цепи при уже перестроенной β-цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй - к аутоантигену. Активация иммуногенеза патогеном приведёт к созданию клона лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих антигенов - чужеродного и своего.

- Нарушение функции регуляторных Т-лимфоцитов. В последние годы нарушение развития и функции регуляторных Т-лимфоцитов рассматривают как один из важнейших механизмов запуска аутоиммунной патологии (более подробно см. гл. 6). В 2001 г. описан наследственный синдром, названный IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked - сцепленная с Х-хромосомой иммунная дисрегу-ляция, полиэндокринопатия, энтеропатия). Это редкое заболевание, обусловленное мутацией гена Foxp3, приводящей к глубокому дефициту регуляторных Т-клеток (CD3⁺CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺). Заболевание выявляют в перинатальном и младенческом возрастах. Оно сопровождается развитием множественных тяжёлых аутоиммунных и аллергических патологий и вскоре заканчивается летальным исходом.

- Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом лимфоцитов. Толерантность к собственным антигенам развивается в результате негативной селекции Т-клеток в тимусе (более подробно см. гл. 6). Однако не все аутоантигены представлены в тимусе, поэтому в некоторых так называемых иммунопривилегированных органах существуют дополнительные механизмы по поддержанию периферической толерантности (более подробно см. гл. 9). Клетки этих органов экспрессируют Fas-лиганд (СD178), взаимодействующий с Fas-ре-цептором (CD95), экспрессируемым Т-лимфоцитами, что приводит к индукции в последних апоптоза. Так, нормальные клетки щитовидной железы могут вызывать апоптоз в инфильтрирующих её Т-лимфоцитах, предотвращая развитие тиреоидита Хасимото (другое произношение - Хашимото). А при ревматоидных артритах воспале-

ние суставов вызвано тем, что зрелые T-лимфоциты в синовиальных полостях своевременно не погибают путём апоптоза, поскольку нечувствительны к AICD - клеточной смерти, индуцированной активацией. Они продолжают продуцировать провоспалительные цито-кины, получая патологический сигнал на выживание от изменённых (возможно, в результате инфекционного поражения) фибробластов стромы синовиальных хрящей.

• Ассоциация аутоиммунных заболеваний с определёнными антигенами MHC (табл. 14-1) следует рассматривать именно с учётом «инфекционного» компонента патогенеза, поскольку именно в комплексе с MHC антигены (в том числе и бактериальные) презентируются T-лимфоцитам. Для всех заболеваний, называемых аутоиммунными, характерно длительное, хроническое, прогредиентное течение с периодами ремиссий и обострений, как для хронических инфекционных заболеваний. Наиболее быстро развивающаяся область диагностики иммунопатологии состоит в выявлении конкретных аллелей MHC классов I и II, с которыми связана как чувствительность, так и устойчивость к определённым аутоиммунным заболеваниям.

Таблица 14-1. Ассоциации аутоиммунных заболеваний с аллелями MHC и полом

• Нозологические единицы. Мы заведомо не сможем перечислить все аутоиммунные заболевания, поскольку их насчитывается сотни по всем частным медицинским специальностям. В то же время нозологических единиц аутоиммунных заболеваний выделено не так уж много. Интересно, что у разных пациентов аутоантигены-мишени (в тех случаях, когда они известны) одни и те же в пределах нозологии, а не уникальны для каждого человека.

• В настоящее время нет единой классификации аутоиммунных заболеваний. Наиболее часто выделяют две группы - системные и органоспе-цифические. При системных заболеваниях (СКВ, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, склеродермия) повреждаются различные органы

и ткани в результате атаки на «общий» для них тип антигена. При атаке на органоспецифические антигены происходит повреждение только определённых типов тканей (крови, органов пищеварения, желез внутренней секреции и др.). Существуют также классификации аутоиммунных заболеваний с учётом различных вариантов иммунопатологических механизмов. В табл. 14-2 приведены примеры аутоиммунных заболеваний, классифицированных по типу реакций гиперчувствительности, лежащих в основе их патогенеза (по классификации Джелла и Кумбса, подробнее см. гл. 13), а в следующих разделах дано их краткое описание с учётом иммунопатогенеза ведущих симптомокомплексов.

Таблица 14-2. Примеры аутоиммунных заболеваний человека

Окончание табл. 14-2