Несмотря на яркость клинической картины болезни диагностика прогрессивного паралича всё же вызывает большие трудности, особенно на ранних стадиях болезни, когда психические нарушения крайне неспецифичны и обратимы.
Основаниями для предположения о развитии прогрессивного паралича могут служить появление и нарастание признаков психоорганического синдрома у лиц среднего возраста, возникновение эпилептиформных и апоплектиформных припадков с последующей очаговой неврологической симптоматикой. Но и в этих случаях диагностику затрудняет сходство клинической картины прогрессивного паралича и церебрального тромбангиита, сосудистой формы сифилиса и опухолей мозга, а также всех их со старческим слабоумием. Решающую роль играет неврологическое обследование (выявление типичных зрачковых реакций) и особенно исследование крови и спинномозговой жидкости для выявления специфичных для сифилиса изменений.