Глава 19. Антигистаминные лекарственные средства.

19.1. Патофизиология гистамина и Н 1 -гистаминовых рецепторов

Гистамин и его эффекты, опосредуемые через Н₁-гистаминовые рецепторы

Известно, что стимуляция Н₁-рецепторов у человека приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры, сосудистой проницаемости, появлению зуда, замедлению АВ-проводимости, тахикардии, активации ветвей блуждающего нерва, иннервирующего дыхательные пути, повышению уровня цГМФ, увеличению образования простагландинов и т.д. В таблице 19.1 представлены локализации Н₁-гистаминовых рецепторов и перечислены эффекты гистамина, опосредуемые через них.

Таблица 19.1. Локализация Н₁-рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них

Роль гистамина в патогенезе аллергии

Гистамину отводится ведущая роль в развитии атопического синдрома. При аллергических реакциях, опосредуемых через IgE, из тучных клеток в ткани поступает большое количество гистамина, вызывающего следующие эффекты благодаря Н₁-гистаминовым рецепторам.

• В гладких мышцах крупных сосудов, бронхов и кишечника активация Н₁-гистаминового рецептора вызывает изменение конформации Gp-белка, что, в свою очередь, ведет к активации фосфолипазы С, катализирующей гидролиз инозитолдифосфата до инозитолтрифосфата и диацилглицеролов. Увеличение концентрации инозитолтрифосфата приводит к открытию кальциевых каналов в ЭПР (депо кальция), что обусловливает выход кальция в цитоплазму и повышение его внутриклеточной концентрации. Это активирует кальций / кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что приводит к сокращению гладкомышечных клеток. В эксперименте гистамин вызывает двухфазное сокращение гладких мышц трахеи, состоящее из быстрого фазового сокращения и медленного тонического компонента. Экспериментально было показано, что быстрая фаза сокращения этих гладких мышц зависит от внутриклеточного кальция, а медленная - от входа внеклеточного кальция через неблокируемые антагонистами кальция медленные кальциевые каналы. Действуя через Н₁-рецепторы, гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, в том числе бронхов. В верхнем отделе дыхательных путей Н₁-гистаминовых рецепторов больше, чем в нижнем, что отражается на степени проявления бронхоспазма со стороны бронхиол при взаимодействии гистамина с этими рецепторами. Гистамин индуцирует обструкцию бронхов в результате прямого влияния на гладкие мышцы дыхательных путей, реагируя с Н₁-гистаминовыми рецепторами. Кроме того, гистамин через Н₁-рецепторы увеличивает секрецию жидкости и электролитов в дыхательных путях. Так, он вызывает усиленную продукцию слизи и отек дыхательных путей. Больные бронхиальной астмой в 100 раз более чувствительны к гистамину, чем здоровые лица (при проведении гистаминового провокационного теста).
• В эндотелии мелких сосудов (посткапиллярные венулы) через Н₁-рецепторы опосредуется вазодилатирующий эффект гистамина при аллергических реакциях реагинового типа (также и через Н₂-рецепторы гладкомышечных клеток венул, по аденилатциклазному пути). Активация Н₁-рецепторов ведет (по фосфолипазному пути) к увеличению внутриклеточного уровня кальция, который вместе с диацилглицеролом активирует фосфолипазу А2, инициирующую два пути:
• происходит местный выброс эндотелийрелаксирующего фактора, который проникает в соседние гладкомышечные клетки и активирует гуанилатциклазу. В результате увеличивается концентрация цГМФ, активирующего цГМФ-зависимую протеинкиназу, что приводит к снижению внутриклеточного кальция. При одновременном снижении уровня кальция и повышении уровня цГМФ происходит расслабление гладкомышечных клеток посткапиллярных венул, вызывая развитие отека и эритемы;
• происходит активация фосфолипазы А2, что ведет к формированию простагландинов, преимущественно простациклина, служащего вазодилататором, и это также способствует образованию отека и эритемы.