Более чем за 100 лет, прошедших с тех пор, как баварский врач Алоис Альцгеймер впервые заговорил об этой «особой болезни коры головного мозга», медицинская наука все еще не достигла существенного прогресса в лечении этого заболевания. Нейродегенеративные заболевания — это область исследований, заставляющая ученых впадать в отчаяние: 99,6% всех попыток лечения, изученных в период с 2002 по 2012 г., закончились неудачей. За последние 20 лет более 100 экспериментальных методов лечения также потерпели неудачу.
Ясно одно: тот, кто первым выведет на рынок лекарство, способное вылечить БА или остановить ее, заработает миллиарды. Человеческий мозг оказался слишком сложным и недоступным. И в частности, не хватает моделей и тестовых объектов для исследования новых лекарств, поскольку животные не страдают БА, ибо не обладают речью и сложным мыслительным аппаратом человека. Животные модели, на которых испытываются новые антиальцгеймеровские препараты, воссоздают всего лишь модель амилоидоза — одного из главных, но далеко не единственного звена в сложной и неоднородной совокупности патогенетических механизмов БА.
Что изменилось с тех пор, как был зарегистрирован первый препарат для лечения БА, то есть с начала 90-х гг. прошлого века? По сравнению с сегодняшними знаниями между исследованиями того времени и подходами сегодняшнего дня существует целый мир. Прежде всего, благодаря генетике, которая развивалась особенно быстрыми темпами. Четверть века назад секвенирование генома человека, то есть анализ всего генетического материала, стоил многие миллионы долларов. Сегодня он стоит несколько сотен. Теперь можно проводить генетический анализ десятков тысяч пациентов для исследований намного быстрее и дешевле, чем это было возможно ранее. Так, в настоящее время обнаружено более 70 генов, способствующих развитию БА. Для сравнения: в конце 1990-х гг. было известно только о трех генных мутациях, связанных с этим заболеванием.
Знание генетики, безусловно, не может автоматически обеспечить лечение, но оно дают представление о биологических основах заболевания. Только когда мы знаем, по каким механизмам развивается и прогрессирует болезнь, можно искать конкретные мишени, к которым целесообразно применить лекарства. В последнее десятилетие исследования рака шли по аналогичному пути — открытие так называемых онкогенов подстегнуло исследования способов его лечения. Сейчас компания Denali переключает свое внимание на дегеногены: предполагается разрабатывать препараты, нацеленные на мутации в генах, способствующих развитию нейродегенеративных заболеваний. Не случайно многие из ключевых специалистов этой компании ранее работали в Genentech, ведущем производителе лекарств от рака и пионере биотехнологической индустрии.
Вторая инновация, на которую возлагают надежды исследователи, — это новые методы ранней диагностики болезни, в том числе диагностическая визуализация. C помощью этой технологии можно заглянуть вживую в мышление, проникая до отдельных клеток мозга. Это большое достижение, ибо трудно исследовать то, чего не видишь. В лаборатории Denali работает «Большая птица» — своего рода электронный супермикроскоп размером не больше пивного ящика, который анализирует 1000 образцов клеток одновременно и тут же выводит подробные изображения молекул и клеточных структур на большой монитор, получая потрясающие фотографии, напоминающие снимки далеких галактик с космического телескопа «Хаббл», на которых причудливые структуры светятся фиолетовым и зеленым. Установка за десять минут делает то, на что еще несколько лет назад уходила неделя.
Но все это только начало пути. Уже долгое время в исследованиях БА используются совершенно разные направления. Например, компания Alzeca привлекла миллионы долларов на реализацию своей технологии визуализации с помощью наночастиц, нацеленных на так называемые амилоидные бляшки, делая их видимыми при томографии. В Китае открылась своеобразная «фабрика» по сканированию мозга, производящая изображения высокого разрешения, словно на конвейере, для быстрого и дешевого создания трехмерной карты мозга. Подобно тому, как секвенирование генома стало повседневным инструментом, поскольку анализ ДНК теперь занимает не месяцы, а часы, картирование мозга призвано помочь специалистам понять, как работают нейронные процессы. До сих пор подобное картирование часто означало месяцы трудоемкой работы.
Последние разработки инновационных тау-ПЭТ-трейсеров второго поколения с высокой аффинностью и селективностью к патологии τ-белка при БА позволили обнаружить патологию тау в субрегионах медиальной височной доли, которые поражаются на самых ранних стадиях заболевания. Кроме того, с помощью тау-ПЭТ были обнаружены новые подтипы τ-белка, что свидетельствует о гораздо больших межиндивидуальных различиях в распределении патологии тау в мозге, чем предполагалось ранее.
В области ликворных биомаркеров были разработаны новые анализы фосфорилированного тау (p-tau), которые лучше отражают нагрузку мозга нейрофибриллярными клубками, чем применяемые сейчас ликворные биомаркеры. Существует до сих пор острая проблема создания определяемых в сыворотке крови биомаркеров, экономически эффективных и доступных для широкой клинической практики, которые должны позволить диагностировать болезнь на раннем — додементном этапе. Она может быть решена на основе новых методов определения в сыворотке крови тау-маркеров, таких как p-tau181, p-tau217 и p-tau231. Разработка таких маркеров, которая сейчас находится в центре внимания ведущих специалистов, может изменить диагностику БА, поскольку эти биомаркеры коррелируют с посмертной патологией при БА и позволяют отличать БА от других типов деменции и предсказать будущее развитие заболевания на стадии легкого когнитивного расстройства. В контролируемых исследовательских программах усовершенствование тау-ПЭТ технологий и биожидкостных маркеров фосфорилированного тау (р-тау) уже привело к более раннему выявлению болезни, более точным методам ее диагностики и уточнению прогноза.