Резервуар вируса в природе - птицы водно-околоводного комплекса, переносчик - комары, в первую очередь орнитофильные комары рода Culex. Между ними происходит циркуляция вируса в природе, они определяют возможный ареал распространения ЛЗН - от экваториальной зоны до регионов с умеренным климатом. В настоящее время вирус ЛЗН выделен более чем от 40 видов комаров, входящих не только в род Culex, но и в роды Aedes, Anopheles и др. Значение конкретных видов комаров в эпидемическом процессе, протекающем на определённой территории, не выяснено. Работами российских ученых установлена заражённость аргасовых и иксодовых клещей в природных очагах ЛЗН.
Дополнительную роль в сохранении и распространении вируса могут играть синантропные птицы. Вспышка ЛЗН в 1999 г. в Нью-Йорке сопровождалась массовым падежом ворон и гибелью экзотических птиц в зоопарке; в 2000-2005 гг. эпизоотия распространилась на всю территорию США. Эпидемии в Израиле в 2000 г. предшествовала эпизоотия в 1998-2000 гг. среди гусей на фермах. Около 40% домашних птиц в районе Бухареста осенью 1996 г. имели антитела к вирусу ЛЗН. Вместе с "городскими" орнитофильными и антропофильными комарами домашние и городские птицы могут формировать так называемый городской, или антропургический очаг ЛЗН.
Описаны заболевания млекопитающих, в частности эпизоотии лошадей (от десятков до сотен случаев).
В связи с высоким уровнем заболеваемости ЛЗН в США в 2002-2005 гг. отмечали случаи заражения ЛЗН реципиентов крови и органов.
В странах с умеренным климатом болезнь имеет выраженную сезонность, обусловленную активностью комаров-переносчиков. В северном полушарии заболеваемость отмечается с конца июля, достигает максимума в конце августа - начале сентября и прекращается с наступлением холодов к октябрю - ноябрю.