Большинство случаев ГУС (90% у детей и около 50% у взрослых) связано с кишечной инфекцией (типичный ГУС; ГУС, ассоциированный с диареей - Д+ГУС). Наиболее частым возбудителем является кишечная палочка, продуцирующая веротоксин (известный ещё как shiga-подобный токсин за его структурное и функциональное сходство с токсином Shigella dysenteriae I типа, также вызывающей ГУС). В экономически развитых странах почти у 90% пациентов с Д+ГУС выявляют E. coli серотипа О157:Н, однако известно ещё не менее 10 серотипов этого возбудителя, ассоциированных с развитием ТМА. В развивающихся странах наряду с E. coli возбудителем болезни нередко бывает Shigella dysenteriae I типа.
У 10% детей и более чем у 50% взрослых развивается атипичный, не ассоциированный с диареей (Д-), ГУС. Обычно эта форма ГУС с инфекцией не связана и имеет наследственный характер. Однако в ряде случаев Д-ГУС может иметь инфекционную природу, развиваясь после перенесённой вирусной инфекции; инфекции, вызванной пневмококком, продуцирующим нейраминидазу; при ВИЧ-инфекции.
Этиология ТТП точно не установлена. В большинстве случаев её развитие связывают с наследственным или приобретённым дефицитом протеазы, расщепля-ющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда.